42 trains circulent sur la branche Est de la LGV Rhin-Rhône en 2020, 12 dans le sens Nord-Sud et 30 dans le sens Est-Ouest. Des liaisons internationales sont offertes vers Francfort et la vallée du Rhin depuis Marseille ; vers Zürich, Berne, et Bâle depuis Paris ; et vers le Luxembourg depuis Montpellier et Marseille. Ces services internationaux proposent des arrêts le long du parcours, ouvrant ainsi l’accès aux destinations internationales à Lyon, Dijon, Besançon, Belfort-Montbéliard et Mulhouse. 

Les échanges entre les villes situées sur l’axe Rhin-Rhône sont facilités par une offre de nombreuses liaisons rapides. Ainsi Dijon est relié à Belfort-Montbéliard par 9 TGV aller-retour quotidiens avec un meilleur temps de parcours de 50 minutes comparé à 2h00 avant la mise en service du TGV Rhin-Rhône, et à Mulhouse par 11 TGV aller-retour avec un meilleur temps de 1h02 comparé à 2h25 auparavant. Besançon et Mulhouse sont reliées par 10 allers-retours quotidiens avec un meilleur temps de parcours de 44 minutes (1h30 avant l’ouverture de la ligne) et le temps d’accès à Strasbourg pour les 5 services quotidiens depuis Besançon a été porté à 1h27 comparé à 2h17 avant la mise en service du TGV Rhin-Rhône. 5 TGV assurent une liaison quotidienne entre Mulhouse et Lyon en 2h46 comparé à 3h45 auparavant.

Deux allers-retours TGV « bolide » par jour ont été mis en place entre Strasbourg et Lyon, permettant de relier les deux métropoles en moins de 3h15, comparé à 4h38 avant la mise en service du TGV Rhin-Rhône. Toutefois ces bolides ont cessé d’être proposés par SNCF Mobilités en 2019.

L’offre de services du TGV Rhin Rhône s’insère dans une démarche d’optimisation d’intermodalité avec les réseaux du transport du quotidien.  16 allers-retours TER quotidiens font la liaison entre la gare de Besançon Viotte et la gare Besançon Franche-Comté TGV en fonction des arrivées et départs de chaque TGV, et des bus-navettes desservent les centres-villes de Montbéliard et Belfort à partir de la gare TGV.

La réouverture de la ligne ferroviaire transfrontalière Belfort-Delle–Suisse (Bienne-Delémont) à la fin 2018 permet de connecter les 16 services TER quotidiens avec le TGV Rhin-Rhône en gare de Belfort-Montbéliard TGV. 

Les horaires des TER en région Grand Est ont été modifiés substantiellement afin de s’articuler au mieux avec les dessertes des TGV Rhin-Rhône. Les horaires des TER bourguignons-franc-comtois ont également été adaptés aux horaires des TGV Rhin-Rhône et la gare de Dijon Ville s’est transformée en une véritable gare des transports publics (création d’un pôle d’échanges multimodale avec la mise en service du tramway notamment).